Specificity of Bipolar Spectrum Conditions in the Comorbidity of Mood and Substance Use Disorders

Results From the Zurich Cohort Study

Kathleen R. Merikangas, PhD; Richard Herrell, PhD; Joel Swendsen, PhD;

Wulf Ro¨ ssler, MD, MSc; Vladeta Ajdacic-Gross, PhD; Jules Angst, MD

A comorbidade entre transtornos do humor e o de uso de substancias (TUS) tem sido amplamente documentado tanto em amostras clínicas quanto comunitárias, e os padrões de associação diferem-se consideravelmente por subtipo de transtorno. A dependência de álcool é mais fortemente associada com qualquer transtorno do humor do que o uso nocivo ou abuso, e o transtorno de humor bipolar é mais fortemente associado com qualquer condição relativa ao beber do que depressão maior ou distimia. Aumentos similares em magnitude são frequentemente estabelecidos quando comparamos a dependência de drogas com abuso, e também quando comparados o transtorno do humor bipolar com depressão maior. No que diz respeito aos mecanismos por trás destas comorbidades, a maioria dos estudos de famílias controlados têm achado pouca ou nenhuma evidência para a transmissão cruzada de TUS tanto com transtorno do humor bipolar, quanto com depressão maior. Embora alguns estudos em gêmeos tenham indicado vulnerabilidades genéticas comuns para alcoolismo e depressão maior; outros estudos encontraram fatores etiológicos que são comuns ao alcoolismo, dependência em canabis e depressão maior podem ser atribuidos a um transtorno de personalidade anti-social. A evidência fraca que exista um fator etiológico em comum a essas diferentes associações sugere que um mecanismo causal deva ser a explicação mais razoável. Entretanto, investigações sobre o subtipo mais estudado da comorbidade humor-substancia (depressão maior e alcool) não demonstrou padrões unidirecionais tanto em relação a ordem de aparecimento do quadro dos transtornos, quanto para a resposta ao tratamento, ou a mudança de gravidade da síndrome devido ao tipo de comorbidade. Esta falta de uniformidade tem sido atribuída a probabilidade de que múltiplos mecanismos de associação agem simultaneamente. Uma explicação alternativa é que atualmente, as fronteiras diagnósticas não diferenciam suficientemente os perfis de comorbidade, em específico, que uma separação da depressão maior do espectro bipolar podem melhorar as chances de predizer um TUS secundário.

Ao contrário dos padrões observados na depressão maior, dados relativamente consistentes existem em relação a associação transtorno bipolar e dependência/abuso de álcool. Investigações utilizando o monitoramento de ambulatórios demonstraram que enquanto o estado de humor deprimido tem um valor preditivo baixo em relação a variações no uso de álcool, vários estados excitatórios, tais como “nervosismo” ou alegria são altamente significativos enquanto preditores de tal consumo. Manía também têm sido comprovada em estudos como preditor tardio de dependência ao álcool, e dados epidemiológicos recentes sugerem que o tempo de início de uma síndrome secundária é menor em indivíduos com este tipo de comorbidade, cuja condição primária é o transtorno bipolar. Um modelo causal direto pode, portanto, explicar boa parte da percentagem de comorbidade entre o transtorno bipolar e transtornos relacionados ao uso de álcool, e potencialmente para casos de depressão maior que preencham critérios mais abrangentes para transtornos do espectro bipolar. Essa possibilidade é particularmente

importante, visto que uma percentagem substancial de indivíduos como depressão maior podem manifestar um transtorno bipolar.

Transtornos do espectro bipolar são frequentes na população geral, e mantém-se associados com transtornos de uso de substâncias abaixo do limiar diagnóstico. Entretanto, a natureza precisa desta relação continua incerta, e provavelmente é um reflexo de vários mecanismos. Afeto excitado e características de temperamento expansivo por exemplo, podem ser características abrangentes a transtornos do espectro bipolar, aumentando o risco de abuso/dependência para uma vasta gama de substâncias. Este conceito é consistente tanto para pacientes que apresentam comportamentos de alto risco quanto para aqueles em busca da novidade, com uma prevalência elevada de dependência de múltiplas substâncias. Entretanto, um fenômeno de causalidade mais restritivo requer um pareamento entre sintomas de humor e propriedades farmacológicas de uma substância. Essa possibilidade é respaldada pela observação de que o transtorno bipolar pode predizer o início da dependência de algumas substâncias, e ter uma relação inversamente temporal com outras. Discriminar entre essas alternativas requer um estudo prospectivo de múltiplas classes de substâncias psicoativas em associação com tanto depressão maior e transtornos do espectro bipolar.

Este estudo foi elaborado como uma tentativa de responder essas questões, utilizando uma amostra comunitária do Zurich Cohort Study. Adultos jovens foram entrevistados em suas casas por 6 vezes durante um período de 20 anos. Cada bateria de exames avaliava TUS, Transtornos do humor e também manifestações sublimiares destas categorias diagnósticas. O objetivo principal era de examinar o grau no qual depressão maior e transtornos do espectro bipolar poderiam aumentar o risco de um início posterior de TUS , e também para avaliar o grau ao qual os padrões de comorbidade correspondem a um modelo específico.

O Zurich Cohort Study foi composto de um subgrupo de 4547 individuos representativos de uma região de zurich que foram triados utilizando-se a SCL-90- revised. A triagem ocorreu em 1978, quando os participantes do sexo masculino tinham em média 19 anos e as do sexo feminino 20anos. Para aumentar a probabilidade de casos, uma segunda triagem foi feita, identificando 591 indivíduos, dois terços localizados acima do percentil 85 na SCL-90, e um terço selecionado randomicamente dos que se encontravam abaixo deste percentil. Todos os indivíduos selecionados passaram por critérios de exclusão e de inclusão no estudo, e as entrevistas aconteceram nos anos de 1979, 1981, 1986, 1988, 1993 e 1999. Sessenta e nove porcento da amostragem inicial permaneceu no estudo durante os 20 anos.

Para análise de incidência acumulativa, os transtornos do humor foram classificados em uma variavél de 4 niveis ( sem transtorno do humor; depressão maior; sintomas de manía; trantorno bipolar tipo II). O transtorno do uso de substâncias foi classificado da seguinte forma: álcool (não uso, abuso ou dependência); benzodiazepínicos (não uso uso, abuso/dependência); canabis (não uso, uso, abuso/dependência). O modelo logístico geral utilizado neste estudo foi o de estimar odds ratios (ORs) para a associação para cada participante do estudo individualmente. Indivíduos que preencheram critérios para dependência na avaliação inicial foram excluídos do estudo.

A incidência acumulativa de depressão maior em 19993 era de 9.7% da amostragem inicial, enquanto nenhum indivíduo preenchia critérios até aquela data para

transtorno bipolar tipo I, 4.4% preenchia critérios para transtorno bipolar tipo II e 23.5% apresentava sintomas de manía. Da amostragem inicial, 17.9% preenchia critério para dependência/abuso de álcool até a última bateria de entrevistas e m1999; 8% preenchia critérios para dependência/abuso de maconha e 3.4% para abuso/dependência de benzodiazepínicos. A incidência acumulativa para o uso de canabis nunca ultrapassou os 18% e se manteve relativamente estável desde a bateria de entrevistas de 1986. Todavia, um pequeno porém contínuo aumento no uso de benzodiazepínicos foi observado em cada bateria, e 83.2% da coorte tinha utilizado benzodiazepínicos até a entrevista de 1999.

O efeito dos transtornos de humor em estimar o subseqüente transtorno de uso de substancias não foi estatisticamente significativo para depressão maior em todas as categorias com exceção do abuso/dependência de benzodiazepinicos (OR, 13.2; 95% intervalo de confiança[CI], 2.56-67.67). Em contraponto, para todas as substâncias observadas no estudo, os sintomas maníacos foram altamente consistentes como preditores de uso ou abuso/dependência. A magnitude do risco para dependência de álcool posterior (OR, 4.44; 95% CI, 1.55-12.73), foi quase o dobro daquela para abuso (OR, 2.41; 95% CI, 1.22-4.76), apesar do numero geral de individuos com sintomas de manía que desenvolveram posteriormente o abuso de álcool foi maior que o número com dependência de álcool. O desenvolvimento de abuso/dependência em canabis (OR, 4.82; 95% CI, 2.0- 11.60) e benzodiazepínicos (OR, 11.54;95% CI, 4.80-27.78) também foram significativamente peditos pelos sintomas de manía, assim como o uso de ambas as substâncias. O transtorno bipolar tipo II teve como valor preditivo para abuso de álcool (OR, 9.11; 95% CI, 2.66-31.21), dependência (OR, 21.05; 95% CI, 6.57-67.47), assim como uso de benzodiazepínicos (OR, 6.86; 95% CI, 1.95-24.19) e abuso/dependência (OR. 14.10; 95% CI, 2.65-75.09). Entretanto, O transtorno bipolar tipo II não foi preditivo ao desenvolvimento do uso ou abuso/dependência de canabis.

Por utilizar dados longitudinais e categorias mutualmente excludentes, os achados deste estudo confirmam os resultados de estudos clinicos e comunitários retrospectivos, de uma forte associação entre trantorno bipolar e o desenvolvimento de transtornos relacionados ao uso de álcool. Além disso, a presença de sintomas de manía constituem um fator de risco abrangente para o desenvolvimento futuro de todas as categorias de uso, abuso/dependência de substâncias investigadas neste estudo, sugerindo que sintomas de manía, mesmo que em níveis sublimiares para o diagnóstico de hipomania, podem ser um poderoso fator de risco para TUS. Depressão maior foi associada apenas com um risco maior para o abuso/dependência de benzodiazepinicos. A falta de evidência de que a depressão maior pode levar ao abuso/dependência de alcool, como visto em estudos que não controlaram para o espectro bipolar pode por luz sobre estas inconsistencias previamente discutidas. Entretanto, os achados são consistentes com amostras comunitárias no que diz respeito a falta de correlação entre depressão maior e ao posterior abuso/dependencia de canabis.

Os estudos familiars previamente feitos demonstraram causas independents para dependência de álcool e transtornos do humor, e muitas das investigações tem focado em uma explicação causal para esta comorbidade. Dentre possíveis mecanismos causais a serem considerados, o risco para TUS acarretado pelo diagnóstico de bipolar e sintomas de manía indicam que automedicação é potencialmente menos adequado do que um modelo de associação explanatório mais global. A explicação pela automedicação

assume o contraste entre os efeitos induzidos por uma substância qualquer e a natureza dos sintomas psiquiátricos experimentados pelo paciente, portanto, teríamos um uso mais específico de uma classe de drogas. A psicoeducação e outros métodos de tratamento podem se beneficiar de um modelo alternativo para prevenção do uso de substâncias nesta população. Em particular, estas abordagens devem focar em reduzir o uso de diversas substâncias, baseando-se no risco mais abrangente imposto por características de temperamento e de personalidade.

Este mesmo modelo causal com implicações de fatores de risco de comportamento, temperamento, personalidade, não parece ser aplicável para a depressão maior, dado sua corrrelação limitada com a associação com a maioria das categorias de TUS. Entretanto, quando comparada com grupos mutuamente excludentes de pacientes com transtorno bipolar II ou sintomas de manía, a depressão maior foi independentemente associada com o desenvolvimento posterior de abuso/dependência de benzodiazepinicos. Para compreender essa associação, é importante notar a mais que 50% dos indivíduos tiveram benzodiazepinicos prescritos para eles, e que uma percentagem maior daqueles que foram prescritos benzodiazepinicos desenvolvem abuso/dependência do que aqueles que adquirem essa medicação por outros meios. A associação significativa tanto de transtorno bipolar quanto depressão maior com abuso/dependência de benzodiazepinicos pode ser atribuível, em parte, pelas práticas locais de prescrição Apesar da falta de correlação entre transtorno bipolar II e uso ou abuso/dependência de canabis diferir dos achados observados para sintomas de manía, a categoria bipolar II tinha como requisito uma história de depressão maior, enquanto sintomas de mania sublimiares não apresentavam tal requisito.

Algumas limitações do método do estudo devem ser consideradas. O método utilizado não permite avaliação de fatores específicos como impulsividade ou outros traços depersonalidade separadamente de condições do espectro bipolar.

Em relação a implicações clinicas, o elo observado entre o espectro bipolar e subsequentes transtornos pelo uso de álcool respaldam abordagens recentes que incorporam ambos os transtornos para o desenvolvimento de estratégias de tratamento. Estes resultados ainda indicam que tais programas deveriam ser expandidos, incluindo uma diversidade de classes de substâncias. Em relação a prevenção de TUS, considerar o trantorno bipolar II e sintomas de manía tem claramente seu mérito, e intervenção precoce na forma de psicoeducação, triagem de práticas de uso de substâncias em pacientes com sintomas sublimiares parece ser benefico. Estudos futuros serão necessários para avaliar se este estudo tem relevância para intervenção e prevenção na transição para a meia-idade.